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家族性大腸腺腫症(FAP)遺伝子診断 APC遺伝子検査

家族性大腸腺腫症(familial adenomatous polyposis; FAP)は生殖細胞系列におけるAPC遺伝子の病的変異を原因とする遺伝性疾患です。大腸の多発性腺腫を主徴とし、放置するとほぼ100%の症例に大腸がんが発生します。大腸がん以外にも消化管やその他様々な臓器に腫瘍性あるいは非腫瘍性の随伴病変が発生します(表1)。

FAPは大腸腺腫密度により、腺腫が正常粘膜を覆うほど発生する密生型FAP、腺腫が正常粘膜を覆わない程度で100個以上認められるものを非密生型FAP、腺腫数が10個以上100個未満のattenuated FAP(AFAP)に分類されます。また、密生型FAPと非密生型FAPをあわせて典型的(古典的)FAPとも呼称されます。
日本での全人口における頻度は17,400人に1人と推測されており、全大腸がん患者のうち1%未満がFAP患者と推定されています1)

表1. FAPに随伴する主な大腸外病変1) /胃底腺ポリポーシス 十二指腸ポリポーシス 胃腺腫 十二指腸乳頭部腺腫 空・回腸腺腫 デスモイド腫瘍 先天性網膜色素上皮肥厚 軟部組織腫瘍 歯牙異常 甲状腺がん 副腎腫瘍 脳腫瘍 肝芽腫

遺伝子検査

FAPは臨床的に100個以上の腺腫を有する場合、あるいは腺腫の数が100個に達しない場合でもFAPの家族歴や随伴病変から臨床診断が可能なことが多いですが、APC遺伝子変異の同定はFAPの確定診断となります。また発端者で遺伝子変異が同定された場合には、血縁者に対する遺伝子検査も可能となります。
APC遺伝子の変異部位は腺腫密度と関連があります。密生型FAPでは、APC遺伝子のエクソン15のコドン1250~1464、AFAPでは主に5’末端からエクソン5まで、エクソン9あるいはエクソン15の3’末端に近い部分に病的変異が認められます1)
APC遺伝子検査は、家族歴がない、あるいは同胞のみに100個未満の大腸腺腫が認められる場合に、AFAPとMUTYH(MYH)関連ポリポーシス*との鑑別にも有効です。MUTYH(MYH)関連ポリポーシスは常染色体劣性遺伝形式の疾患であり、血縁者のリスク評価やサーベイランスなどを考慮する上で鑑別診断は重要であるとされています。

*MUTYH(MYH)関連ポリポーシス(MYH associated polyposis; MAP)
MAPはMUTYH(MYH)遺伝子の病的変異を原因とする常染色体劣性遺伝性疾患です。大腸腺腫の数はほとんどの場合が100個未満とされています。大腸がんの浸透率は60歳まででほぼ100%であり、FAPと同様の随伴病変も報告されています。MUTYH(MYH)遺伝子検査については、こちらからお問い合わせください。

遺伝形式と浸透率

FAPは常染色体優性遺伝性疾患であり、APC遺伝子に病的変異が認められた場合、その方の子どもには性別に関わらずそれぞれ1/2(50%)の確率で同じ病的変異が受け継がれます。
FAPの浸透率は高く、大腸ポリポーシスの所見は15歳で60%、20歳で80%、35歳前後でほぼ100%に見られます。また、大腸がんの発生は40歳で約50%、放置すれば60歳頃にはほぼ100%に達するとされています1)

参考文献
1) 大腸癌研究会 「遺伝性大腸癌診療ガイドライン2016年版」金原出版,2016

検査の概要

発端者向け検査

検査項目
検体量
保存条件
所要日数
検査方法
APC
スクリーニング
全血2mL 冷蔵 21~22日 SBS法およびMLPA法
APC遺伝子の全エクソンおよびエクソン-イントロン境界領域の塩基配列を解析します。
また、あわせてMLPA法によりTP53遺伝子のエクソンレベルの比較的大きな欠失や重複を解析します。
追加APC
スクリーニング
- - 21~22日 SBS法およびMLPA法
他の遺伝学的検査(MMR遺伝子検査など)で変異が検出されなかった場合に、追加でご依頼いただくための項目です。残存検体を用いることが可能ですので、保存状況についてはお問い合わせください。

*SBS(Sequencing by Synthesis)法
フローセル上に形成したクラスターをテンプレートとし、4種類の蛍光標識ヌクレオチドを用いて同時並行に1塩基ずつ合成し配列を決定する方法です。

血縁者向け検査

検査項目
検体量
保存条件
所要日数
検査方法
APC
シングルサイト
全血2mL 冷蔵 14~15日 サンガ―法またはMLPA法
発端者で検出された変異と同じ変異の有無を調べます。
ご依頼の際には、発端者で検出された変異の情報を必ずご提示ください。

家族性腫瘍遺伝子検査の受託について

弊社は、臨床検査として行われる家族性腫瘍関連の遺伝学的検査を受託するにあたって、日本衛生検査所協会「遺伝学的検査受託に関する倫理指針」を遵守します。また、厚生労働省「医療・介護関係事業者における個人情報の適切な取扱いのためのガイドライン」、日本医学会「医療における遺伝学的検査・診断に関するガイドライン」および日本家族性腫瘍学会「家族性腫瘍における遺伝子診断の研究とこれを応用した診療に関するガイドライン」に沿って同遺伝学的検査が実施されることを基本としています。同遺伝学的検査の受託にあたっては、ご依頼になる医療機関に必要な体制の整備をお願いしています。詳細は、「家族性腫瘍遺伝子検査 受託実施指針」をご参照ください。

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