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Li-Fraumeni症候群(LFS)の遺伝子診断 TP53遺伝子検査

Li-Fraumeni症候群(以下、LFS)は、生殖細胞系列におけるTP53遺伝子の病的変異を原因とする遺伝性疾患です。LFSでは、小児期および成人期に様々な臓器で悪性腫瘍を多発するリスクが高いことが知られています。LFSでよく見られる腫瘍は、軟部組織肉腫、骨肉腫、閉経前の乳がん、脳腫瘍、副腎皮質腫瘍です。

LFSには以下のような臨床診断基準があります。

古典的LFS基準1) (以下の全てを満たす場合)
  • 発端者が45歳未満で肉腫と診断された
  • 第1度近親者が45歳未満でがんと診断された
  • 第2度近親者以内に45歳未満で診断されたがん患者、あるいは肉腫患者(診断時の年齢問わず)がいる
Chompret基準2) (以下のいずれかに当てはまる場合)
  • 発端者が46歳未満でLFS腫瘍(軟部組織肉腫、骨肉腫、閉経前乳がん、脳腫瘍、副腎皮質腫瘍、白血病、細気管支肺胞上皮がん)既往歴があり、かつ第2度近親者以内に56歳未満でLFS腫瘍(発端者が乳がんの場合は乳がん以外)がある
  • 発端者に初発が46歳未満の多発性腫瘍(多発性乳腺腫瘍を除く)の既往歴があり、そのうち2つがLFS腫瘍である
  • 家族歴に関係なく、発端者が副腎皮質腫瘍、脈絡叢腫瘍もしくは胎児型遅形成横紋筋肉腫と診断された(診断時の年齢問わず)
  • 31歳未満の乳がん

また、確定診断はTP53遺伝子の遺伝子検査によって行われます。

遺伝子検査

NCCN (National Comprehensive Cancer Network) Clinical Practice Guidelines in Oncology, Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian, version 2, 2017) では、上記の診断基準のいずれかを満たす場合、または35歳未満で乳がんを発症しBRCA1/2遺伝子変異が見つからなかった場合などが、TP53遺伝子検査の適応とされています。
古典的LFS基準を満たす患者の70%が、シークエンス解析で検出可能なTP53遺伝子の病的変異を有すると推定されています 3)。また別の研究では、TP53遺伝子変異陽性者の95%が、古典的LFS基準あるいはChompret基準のどちらかを満たしていたと報告されています 4)

遺伝形式と浸透率

LFSは常染色体優性遺伝の形式をとります。TP53遺伝子に病的変異が認められた場合、その方の子どもには性別に関わらずそれぞれ1/2(50%)の確率で同じ病的変異が受け継がれます。
LFSは、生涯にわたって様々な臓器で原発性がんを多発するリスクが高い遺伝性腫瘍です。TP53遺伝子に病的変異がある場合、LFSに関連するがんの発症リスクは30歳までに50%、60歳までに90%と推定されています5)

参考文献
1) Li FP, Fraumeni JF et al. Cancer Res 1988;48:5358-5362
2) Tinat J et al. J Clin Oncol 2009;27:e108-109
3) Varley JM. Hum Mutat. 2003;21:313–320
4) Gonzalez K et al. J Clin Oncol. 2009;27:1250–1256
5) Lustbader ED et al. Am J Hum Genet 1992;51:344-356

検査の概要

発端者向け検査

検査項目
検体量
保存条件
所要日数
検査方法
TP53
スクリーニング
全血2 mL 冷蔵 21~22日 SBS法およびMLPA法
TP53遺伝子の全エクソン(non-coding exonを除く)およびエクソン-イントロン境界領域の塩基配列を解析します。また、あわせてMLPA法によりTP53遺伝子のエクソンレベルの比較的大きな欠失や重複を解析します。
追加TP53
スクリーニング
- - 21~22日 SBS法およびMLPA法
他の遺伝学的検査(BRCA1/2遺伝子検査など)で変異が検出されなかった場合に、追加でご依頼いただくための項目です。残存検体を用いることが可能ですので、保存状況についてはお問い合わせください。

*SBS(Sequencing by Synthesis)法
フローセル上に形成したクラスターをテンプレートとし、4種類の蛍光標識ヌクレオチドを用いて同時並行に1塩基ずつ合成し配列を決定する方法です。

血縁者向け検査

検査項目
検体量
保存条件
所要日数
検査方法
TP53
シングルサイト
全血2 mL 冷蔵 14~15日 サンガー法またはMLPA法
発端者で検出された変異と同じ変異の有無を調べます。
ご依頼の際には、発端者で検出された変異の情報を必ずご提示ください。

家族性腫瘍遺伝子検査の受託について

弊社は、臨床検査として行われる家族性腫瘍関連の遺伝学的検査を受託するにあたって、日本衛生検査所協会「遺伝学的検査受託に関する倫理指針」を遵守します。また、厚生労働省「医療・介護関係事業者における個人情報の適切な取扱いのためのガイドライン」、日本医学会「医療における遺伝学的検査・診断に関するガイドライン」および日本家族性腫瘍学会「家族性腫瘍における遺伝子診断の研究とこれを応用した診療に関するガイドライン」に沿って同遺伝学的検査が実施されることを基本としています。同遺伝学的検査の受託にあたっては、ご依頼になる医療機関に必要な体制の整備をお願いしています。詳細は、「家族性腫瘍遺伝子検査 受託実施指針」をご参照ください。

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